金沢工業大学、徳島大学、香川大学、産業技術総合研究所からなる研究チーム
心身の健康は私たちの願いです。本研究では、神経細胞を成長させる脳由来神経栄養因子(BDNF)が低下したとき、肥満、代謝の低下、そしていま世界的に問題となっている肝臓の疾患 非アルコール性脂肪肝炎NASHを発症することを発見しました。
本研究成果は、脳と肝臓の疾患としてのつながり、心身の健康の考え方について新たな示唆を与えるものと期待されます。
【研究概要】
「脳由来神経栄養因子BDNF」は脳の発達、記憶と学習をはじめとする脳の働きに必須のタンパク質として知られています。しかし、その役割は脳だけでなく、摂食、体重のコントロールにも関与することも報告されています。
そこで本研究では、BDNFの発現量が低下したマウスの末梢臓器を調べました。その結果、BDNF発現低下マウスは著しい脂肪肝を呈しており、驚いたことにその肝臓には非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を発症していました。マウス肝臓のRNA発現解析(RNA-seq)もNASHを発症していることを支持していました。
金沢工業大学、徳島大学、香川大学、産業技術総合研究所からなる研究チームは、脳における脳由来神経栄養因子BDNFの発現低下が末梢臓器である肝臓の疾患発症に関与することを解明し、その成果をジョン・ワイリー・アンド・サ
...moreンズ社の科学雑誌 「The Journal of Pathology」(Published: 02 October 2023)に発表しました。
本科学雑誌は1892年に創設された伝統ある英国の医学雑誌です。
【掲載論文誌】
The Journal of Pathology
Brain-derived neurotrophic factor knock-out mice develop non-alcoholic steatohepatitis
Published: 02 October 2023
https://doi.org/10.1002/path.6204
[執筆者]
■ 金沢工業大学応用バイオ学科 教授/産業技術総合研究所(研究当時 研究グループ長) 小島正己
■ 金沢工業大学大学院バイオ・化学専攻修士課程1年 宮田実咲
■ 徳島大学大学院医歯薬学研究部講師 清水真祐子
■ 徳島大学大学院医歯薬学研究部教授 常山幸一
■ 徳島大学医学部医学科4年 尾﨑ゆい(研究当時 医学部医学科3年)
■ 香川大学医学部 准教授/産業技術総合研究所 特定フェロー (研究当時 産総研特別研究員)鈴木辰吾
■ 産業技術総合研究所(研究当時 産総研特別研究員) 水井利幸
■ 産業技術総合研究所(研究当時 産学官制度来所者) 松井このみ
【当研究の内容説明と今後への展望】
NASHとは
非アルコール性脂肪肝炎(NASH, non-alcoholic steatohepatitis)*1は、メタボリックシンドロームを基盤病態とする肝臓の生活習慣病である。しかし、単なる脂肪肝とは異なり、肝臓組織にリンパ球や好中球が浸潤する、肝細胞が風船様に変性するといった炎症の発生、肝臓組織にコラーゲンが蓄積する線維化を顕著な特徴としている。これらの病態の持続は肝不全や肝癌などのリスクにもなりうるため、NASHの治療および診断技術の開発は世界的に急務となっている。
神経栄養因子BDNF発現低下マウスにNASHを見出した経緯とその研究成果
NASHの発症には、肝臓における代謝障害のみならず、肝外組織の炎症などが関与することが近年報告されていることから、研究グループは脳機能の低下とNASHの発症が関係するかもしれないと仮定し、BDNF発現低下マウスにおいて肝臓組織の病理組織学的解析とトランスクリプトームの解析を中心に行い仮説の検証を行った。その結果、BDNF発現低下マウス(2種類のBDNF遺伝子改変マウス)においてヒトのNASHの臨床学的特徴のすべてを発症することを見出した。すなわち、肥満、高血糖、高インスリン血症、肝臓における脂肪蓄積、炎症および線維化である。また、肝外病変として脂肪組織における炎症像(crown-like structure)も確認した(図1)。トランスクリプトームの解析では、脂質代謝障害や好中球の浸潤、酸化ストレスの亢進などを示す遺伝子の挙動がみられ、これらもBDNF発現低下マウスが自己免疫性肝炎や薬剤性肝障害などの他の肝疾患ではなくNASHを発症していることを支持した。
神経栄養因子BDNF研究の新たな展開へ
BDNF発現低下マウスには、記憶・学習への影響だけなく、BDNFが摂食中枢に抑制的に作用することから過食といった肥満関連代謝障害が知られている。そこで我々は、BDNF発現低下マウスに摂食制限を施し、肥満に依存しない、BDNFの肝臓への直接的作用を確認した。すなわち、BDNF発現低下マウスでは摂食制限によって体重増加や血糖値上昇が抑制されているにもかかわらず、肝臓では好中球を含む炎症細胞の浸潤を見出した。つまりこの結果は、神経栄養因子BDNFと末梢臓器の疾患NASH発症の直接的関係を示唆すると同時に、BDNF研究が脳から末梢臓器へと新たな展開を迎えることを意味する。
*1 2023年6月にNASHは代謝障害関連脂肪肝炎(MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)へと疾患名が改められた。しかし、本論文は6月以前に投稿されており、NASHという疾患名で論文内に記載されていることから、この報告書においてもNASHの名称を用いる。
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「ランニングも食事制限もしたくないけど、体重は減らしたい」
一見矛盾したこれらの願いを叶えるかもしれない薬の開発が進んでいます。
現在、フロリダ大学(University of Florida)薬学部に所属するトーマス・P・バリス氏ら研究チームは、運動せずに、運動と同じ効果をもたらす「運動模倣薬」の開発に取り組んでいます。
新しい報告では、運動模倣薬を投与したメタボマウスが、運動とエサの量を変えなくとも、1カ月で体重の12%を減少させました。
少なくともマウスでは、運動せずに薬で運動の効果を引き出すことに成功しているのです。
研究の詳細は、2023年9月22日付の科学誌『Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics』に掲載されました。
目次
運動効果を模倣する「運動模倣薬」新しい運動模倣薬がマウスをマラソンランナーに変化させる食事量と運動量を変えずに「メタボなマウスの減量」に成功
運動効果を模倣する「運動模倣薬」
運動によって人間の身体の様々な部分は刺激を受け、健康的に良い効果が得られます。
例えば、筋力や心肺機能が高まり、脂肪の燃焼によってスリムな身体を手に入れられます。
もし、実際に運動することで得られるそれらの反応を、薬の効果によって得ることができるなら、「運動をしなくても健康になれる」かもしれません。
Cr
...moreedit:Canva
こうしたコンセプトのもとに研究されているのが、「運動模倣薬」であり、以前から人々の注目を集めてきました。
単なる自堕落な薬と感じる人もいるかもしれませんが、こうした薬は、運動したくてもできない寝たきりの高齢者たちを救う可能性があります。
薬で運動効果と言われると、多くの人は単なる痩せ薬のようなものをイメージするかもしれません。
しかし、今回の薬は「運動模倣薬」と呼ばれており、それは脂肪燃焼するだけでなく、運動を介さずに実際に体力もきちんと付く効果を持つのです。
私たちが理想とする健康状態は、「適度に食べ、適度に運動する」ことで得られるものですが、運動模倣薬は、運動せずに脂肪燃焼と体力づくりができる夢のような薬なのです。
そして最近、バリス氏ら研究チームは、彼らが開発した新しい運動模倣薬がマウス実験で良い成果を収めたことを報告しました。
しかし、この薬は一体どのようにして作用するものなのでしょうか?
新しい運動模倣薬がマウスをマラソンランナーに変化させる
バリス氏らチームが研究を続けている運動模倣薬は、「SLU-PP-332」という新しい化合物です。
この薬は、筋肉、心臓、脳などの重要な代謝に関係する体内のタンパク質グループ「エストロゲン関連受容体(ERR)」を標的にします。
ERRは実際に運動することで活性化するものの、薬で活性化させるのは難しいと考えられてきました。
ところが、研究チームは2023年3月の論文で、ERRを活性化させるSLU-PP-332の設計に成功したと報告。
Credit:Canva
しかもこの薬を投与した正常体重のマウスは、未投与マウスよりも70%長い時間走り続け、45%遠くにたどり着くことができました。
SLU-PP-332が投与されると、マウスの身体はマラソンしたかのように反応し、心筋や運動能力が強化されたのです。
バリス氏も、「この化合物は、持久力トレーニング中に見られるのと同じ変化を起こすよう骨格筋に指示する」と述べています。
マウスの普段の運動量に変化はありませんでしたが、身体だけは、屈強なマラソンランナーへと変化していました。
そして最新の報告によって、SLU-PP-332は、マウスの脂肪を減らす点でも効果的だと判明しました。
食事量と運動量を変えずに「メタボなマウスの減量」に成功
バリス氏らの最新の研究では、脂肪燃焼の観点でSLU-PP-332がテストされました。
肥満マウスに1カ月間1日2回薬を投与し、未投与のマウスと比較したのです。
その結果、投与されたマウスは未投与マウスに比べて、脂肪の増加が10分の1に減少し、その過程で体重が12%も減りました。
マウスたちは同じ量のエサを食べ続け、運動量も変わらなかったにも関わらず、投与マウスの脂肪はより燃焼していたのです。
Credit:Canva
バリス氏は、「彼らは生きているだけで、より多くのエネルギーを消費します」と述べています。
またそのメカニズムについて、「マウスをこの薬で治療すると、全身の代謝が脂肪酸を使うようになります。これは人間が絶食したり運動したりしている状態と非常によく似ています」と付け加えました。
新しい運動模倣薬は、マウスにおいて、投与するだけで運動効果である心筋や身体機能の強化と脂肪の燃焼をもたらすのです。
まるで夢のような薬ですが、気になるのはやはり副作用です。
研究チームによると、今のところ重篤な副作用は発生していないようです。
とはいえ、ヒト臨床試験に入るまでに、さらに多くの動物モデルで副作用の有無を確かめる必要があります。
また研究チームは、SLU-PP-332を注射ではなく錠剤として利用できるよう構造を改良したいとも考えています。
Credit:Canva
このような運動模倣薬のメリットは、最近の減量薬のように食欲を低減させたり、消化を阻んだりしない点にあります。
人々はしっかりと食事で栄養を吸収し、運動機能を高めたり維持したりしながら、脂肪だけを減らし、さらに筋力低下を防ぎ体力もつけられるかもしれないのです。
研究チームも、筋肉が減少しやすい減量中の人や高齢者への投与が特に効果的だと考えています。
さらに彼らは、SLU-PP-332が心筋を強化することでマウスの心不全を治療できるという証拠も得たようです。
これより運動模倣薬は、糖尿病や心血管疾患のリスクを低下させる可能性を秘めているとも言えます。
またそれが健全かどうかは疑問ですが、将来、人間が「食事制限も運動もせずにスポーツマンのような身体を手に入れられる」時代が到来するのかもしれません。
いずれにせよ、今後の進展に大きく期待したいものです。
全ての画像を見る参考文献Exercise-mimicking drug sheds weight, boosts muscle activity in mice
https://medicalxpress.com/news/2023-09-exercise-mimicking-drug-weight-boosts-muscle.html
Drug that mimics exercise triggers weight loss and builds lean muscle
https://newatlas.com/medical/drug-mimics-exercise-weight-loss/
元論文A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739806/
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